AG Prof. Johannes Schulte
Der Schwerpunkt der Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Johannes Schulte in der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Onkologie und Hämatologie liegt in der Entwicklung zielgerichteter und personalisierter Behandlungsstrategien und neuartiger Therapiekonzepte für Patienten und Patientinnen mit Neuroblastom und anderen Tumorerkrankungen im Kindesalter.
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Die Forschung der AG Schulte
In der AG Schulte der Forschungsabteilung der Klinik für Pädiatrie m.S. Onkologie und Hämatologie wird das Verständnis der Pathogenese und der Tumorbiologie als Grundlage jeder rationalen Therapie gesehen. Durch die Untersuchung von primären und rezidivierenden Tumoren sowie von Tumormodellsystemen wollen wir Schlüsselfaktoren der Tumorpathogenese, der Tumorprogression und der Tumorevolution identifizieren. Ein besonderer Fokus liegt hier auf der Rolle der Epigenetik und nicht-kodierenden RNAs in diesen Prozessen. Die Forschungsstrategie unseres interdisziplinären Teams umfasst Multi-"Omics" und "wet lab" Ansätze. Konzepte, die in Hochdurchsatz-Analysen identifiziert wurden, werden funktionell in vitro und in vivo validiert. Dazu verwenden wir Zellkulturmodelle, patientenspezifische Tumor-Xenografts (PDX) in immundefizienten Mäusen und gentechnisch veränderte Mausmodelle (GEMMs).
Im Zusammenschluss mit Kooperationspartnern aus Industrie und Forschung beteiligen wir uns an der Entwicklung neuartiger Substanzen für identifizierte Krankheits-assoziierte Zielstrukturen. Unser Ziel ist die Identifikation von molekularen Ansatzpunkten von klinischer und therapeutischer Relevanz. Als integraler Bestandteil im Klinik- und Forschungsnetzwerk der Charité Universitätsmedizin Berlin sind wir in der Lage, frühe klinische Studien sowohl zu initiieren als auch durchzuführen. Bei Verfügbarkeit spezifischer pharmakologischer Substanzen bieten wir dafür eine präklinische Plattform durch i) die Simulation der therapeutischen Intervention im Mausmodell, ii) die Identifikation prädiktiver und pharmakodynamischer Biomarker, iii) die Empfehlung potentiell wirksamer Kombinationstherapien, und iv) die Analyse möglicher Resistenzmechanismen.
An folgenden Forschungsprojekten arbeitet die AG Schulte aktuell:
- zirkuläre RNAs und ihre Bedeutung im Neuroblastom,
- der Hippo-YAP-Signalweg und seine Rolle im Neuroblastom,
- Charakterisierung von Schlüsselmechanismen in der Neuroblastom-Pathogenese durch Next-Gen-Sequenzierungsansätze,
- Rolle und therapeutisches Potential des onkogenen IGF2BP1-MYCN-Netzwerks im Neuroblastom,
- neue Methoden zur Detektion minimaler Resterkrankung (MRD) zur Optimierung der Neuroblastom-Diagnostik
- Entwicklung neuer Mausmodelle embryonaler Tumoren
Die wichtigsten Publikationen der AG Schulte der letzten Jahre
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Fischer M, Moreno L, Ziegler DS, Marshall LV, Zwaan CM, Irwin MS, Casanova M, Sabado C, Wulff B, Stegert M, Wang L, Hurtado FK, Branle F, Geoerger B*, Schulte JH*. Ceritinib in paediatric patients with anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive malignancies: a phase 1, open-label, dose-escalation study. Lancet Oncology. 2021 Nov 12:S1470-2045(21)00536-2. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00536-2. Epub ahead of print. PMID: 34780709. Pubmed
Szymansky A, Kruetzfeldt LM, Heukamp LC, Hertwig F, Theissen J, Deubzer HE, Willing EM, Menon R, Fuchs S, Thole T, Schulte S, Schmelz K, Künkele A, Lang P, Fuchs J, Eggert A, Eckert C, Fischer M, Henssen AG, Rodriguez-Fos E, Schulte JH. Neuroblastoma Risk Assessment and Treatment Stratification with Hybrid Capture-Based Panel Sequencing. J Pers Med. 2021 Jul 22;11(8):691. doi: 10.3390/jpm11080691. PMID: 34442335; PMCID: PMC8398598. Pubmed
Koche RP, Rodriguez-Fos E, Helmsauer K, Burkert M, MacArthur IC, Maag J, Chamorro R, Munoz-Perez N, Puiggròs M, Dorado Garcia H, Bei Y, Röefzaad C, Bardinet V, Szymansky A, Winkler A, Thole T, Timme N, Kasack K, Fuchs S, Klironomos F, Thiessen N, Blanc E, Schmelz K, Künkele A, Hundsdörfer P, Rosswog C, Theissen J, Beule D, Deubzer H, Sauer S, Toedling J, Fischer M, Hertwig F, Schwarz RF, Eggert A, Torrents D*, Schulte JH*, Henssen AG*. Extrachromosomal circular DNA drives oncogenic genome remodeling in neuroblastoma. Nat Genet. 2020 Jan;52(1):29-34. doi: 10.1038/s41588-019-0547-z. Pubmed
Ackermann S, Cartolano M, Hero B, Welte A, Kahlert Y, Roderwieser A, Bartenhagen C, Walter E, Gecht J, Kerschke L, Volland R, Menon R, Heuckmann JM, Gartlgruber M, Hartlieb S, Henrich KO, Okonechnikov K, Altmüller J, Nürnberg P, Lefever S, de Wilde B, Sand F, Ikram F, Rosswog C, Fischer J, Theissen J, Hertwig F, Singhi AD, Simon T, Vogel W, Perner S, Krug B, Schmidt M, Rahmann S, Achter V, Lang U, Vokuhl C, Ortmann M, Büttner R, Eggert A, Speleman F, O'Sullivan RJ, Thomas RK, Berthold F, Vandesompele J, Schramm A, Westermann F*, Schulte JH*, Peifer M*, Fischer M*. A mechanistic classification of clinical phenotypes in neuroblastoma. Science. 2018 Dec 7;362(6419):1165-1170. doi: 10.1126/science.aat6768. PMID: 30523111; PMCID: PMC7875194. Pubmed
Henssen AG, Reed C, Jiang E, Garcia HD, von Stebut J, MacArthur IC, Hundsdoerfer P, Kim JH, de Stanchina E, Kuwahara Y, Hosoi H, Ganem NJ, Dela Cruz F, Kung AL, Schulte JH, Petrini JH, Kentsis A. Therapeutic targeting of PGBD5-induced DNA repair dependency in pediatric solid tumors. Sci Transl Med. 2017 Nov 1;9(414). Pubmed
Arnhold, V., K. Schmelz, J. Proba, A. Winkler, J. Wünschel, J. Toedling, H.E. Deubzer, A. Künkele, A. Eggert, J.H. Schulte, P. Hundsdoerfer (2017). Reactivating TP53 signaling by the novel MDM2 inhibitor DS-3032b as a therapeutic option for high-risk neuroblastoma. Oncotarget 9, 2304-19. Pubmed
Henssen A.G., Althoff K, Odersky A, Beckers A, Koche R, Speleman F, Schaefer S, Bell E, Nortmeyer M, Westermann F, De Preter K, Florin A, Heukamp L, Spruessel A, Astrahanseff K, Lindner S, Solomentsew N, Schramm A, Astorgues-Xerri L, Riveiro ME, Eggert A, Cvitkovic E, Schulte JH. Targeting MYCN-driven transcription by BET-bromodomain inhibition. Clin Cancer Res. 2015 Dec 2. Pubmed
Peifer M, Hertwig F, Roels F, Dreidax D, Gartlgruber M, Menon R, Krämer A, Roncaioli JL, Sand F, Heuckmann JM, Ikram F, Schmidt R, Ackermann S, Engesser A, Kahlert Y, Vogel W, Altmüller J, Nürnberg P, Thierry-Mieg J, Thierry-Mieg D, Mariappan A, Heynck S, Mariotti E, Henrich KO, Gloeckner C, Bosco G, Leuschner I, Schweiger MR, Savelyeva L, Watkins SC, Shao C, Bell E, Höfer T, Achter V, Lang U, Theissen J, Volland R, Saadati M, Eggert A, de Wilde B, Berthold F, Peng Z, Zhao C, Shi L, Ortmann M, Büttner R, Perner S, Hero B, Schramm A, Schulte JH, Herrmann C, O'Sullivan RJ, Westermann F, Thomas RK, Fischer M. Telomerase activation by genomic rearrangements in high-risk neuroblastoma. Nature. 2015 Oct 29;526(7575):700-4. Pubmed
Eleveld TF, Oldridge DA, Bernard V, Koster J, Daage LC, Diskin SJ, Schild L, Bentahar NB, Bellini A, Chicard M, Lapouble E, Combaret V, Legoix-Né P, Michon J, Pugh TJ, Hart LS, Rader J, Attiyeh EF, Wei JS, Zhang S, Naranjo A, Gastier-Foster JM, Hogarty MD, Asgharzadeh S, Smith MA, Guidry Auvil JM, Watkins TB, Zwijnenburg DA, Ebus ME, van Sluis P, Hakkert A, van Wezel E, van der Schoot CE, Westerhout EM, Schulte JH, Tytgat GA, Dolman ME, Janoueix-Lerosey I, Gerhard DS, Caron HN, Delattre O, Khan J, Versteeg R, Schleiermacher G, Molenaar JJ, Maris JM. Relapsed neuroblastomas show frequent RAS-MAPK pathway mutations. Nat Genet. 2015 Aug;47(8):864-71. Pubmed
Schramm A, Köster J, Assenov Y, Althoff K, Peifer M, Mahlow E, Odersky A, Beisser D, Ernst C, Henssen A.G., Stephan H, Schröder C, Heukamp L, Engesser A, Kahlert Y, Theissen J, Hero B, Roels F, Altmüller J, Nürnberg P, Astrahantseff K, Gloeckner C, De Preter K, Plass C, Lee S, Lode HN, Henrich KO, Gartlgruber M, Speleman F, Schmezer P, Westermann F, Rahmann S, Fischer M, Eggert A, Schulte JH. Mutational dynamics between primary and relapse neuroblastomas. Nat Genet. 2015 Aug;47(8):872-7. Pubmed
Althoff K, Beckers A, Bell E, Nortmeyer M, Thor T, Sprüssel A, Lindner S, De Preter K, Florin A, Heukamp LC, Klein-Hitpass L, Astrahantseff K, Kumps C, Speleman F, Eggert A, Westermann F, Schramm A, Schulte JH. A Cre-conditional MYCN-driven neuroblastoma mouse model as an improved tool for preclinical studies. Oncogene. 2015 Jun;34(26):3357-68. Pubmed
Heukamp LC, Thor T, Schramm A, De Preter K, Kumps C, De Wilde B, Odersky A, Peifer M, Lindner S, Spruessel A, Pattyn F, Mestdagh P, Menten B, Kuhfittig-Kulle S, Künkele A, König K, Meder L, Chatterjee S, Ullrich RT, Schulte S, Vandesompele J, Speleman F, Büttner R, Eggert A, Schulte JH. Targeted expression of mutated ALK induces neuroblastoma in transgenic mice. Sci Transl Med. 2012; Jul 4;4(141):141ra91. Pubmed
Nittner D, Lambertz I, Clermont F, Mestdagh P, Köhler C, Nielsen SJ, Jochemsen A, Speleman F, Vandesompele J, Dyer MA, Schramm A, Schulte JH, Marine JC. Synthetic lethality between Rb, p53 and Dicer or miR-17-92 in retinal progenitors suppresses retinoblastoma formation. Nat Cell Biol. 2012 Sep;14(9):958-65. Pubmed
Molenaar JJ, Domingo-Fernández R, Ebus ME, Lindner S, Koster J, Drabek K, Mestdagh P, van Sluis P, Valentijn LJ, van Nes J, Broekmans M, Haneveld F, Volckmann R, Bray I, Heukamp L, Sprüssel A, Thor T, Kieckbusch K, Klein-Hitpass L, Fischer M, Vandesompele J, Schramm A, van Noesel MM, Varesio L, Speleman F, Eggert A, Stallings RL, Caron HN, Versteeg R, Schulte JH. LIN28B induces neuroblastoma and enhances MYCN levels via let-7 suppression. Nat Genet. 2012; Nov;44(11):1199-206. Pubmed
Schulte JH, Marschall T, Martin M, Rosenstiel P, Mestdagh P, Schlierf S, Thor T, Vandesompele J, Eggert A, Schreiber S, Rahmann S, Schramm A. Deep sequencing reveals differential expression of microRNAs in favorable versus unfavorable neuroblastoma. Nucleic Acids Res. 2010 Sep;38(17):5919-28. Pubmed
Schulte JH, Lim S, Schramm A, Friedrichs N, Koster J, Versteeg R, Ora I, Pajtler K, Klein-Hitpass L, Kuhfittig-Kulle S, Metzger E, Schüle R, Eggert A, Buettner R, Kirfel J. Lysine-specific demethylase 1 is strongly expressed in poorly differentiated neuroblastoma: implications for therapy. Cancer Res. 2009 Mar 1;69(5):2065-71. Pubmed
Aktuelle Drittmittel und Fördergeber
Derzeit ist die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Johannes Schulte Mitglied in vier internationalen Forschungsverbünden, die sich mit systemmedizinischen Analysen zur Identifikation von Schlüsselfaktoren bei der Neuroblastom-Pathogenese und mit dem Potential der Systemmedizin zur Therapieoptimierung von Hochrisiko-Neuroblastom-Patienten beschäftigen.
