AG Dr. Anja Heeren-Hagemann
Die AG Heeren-Hagemann beschäftigt sich mit der Etablierung einer Mensch-Zebrafisch Xenotransplantationsplattform für Medikamententestung in der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie an der Charité.
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Warum arbeiten wir mit Zebrafischen in der Krebsforschung?
Zebrafische sind seit den 60er Jahren etablierte Tiermodelle in der Forschung. Sie entwickeln ebenfalls spontan Krebs in einer Form, die mit der des Menschen histologisch und genetisch vergleichbar ist. 2003 hat man bereits die ersten genetisch veränderten Tiermodelle für T-Zell Leukämie im Zebrafisch vorgestellt. Inzwischen gibt es viele verschiedene Modelle wie z.B. für das Neuroblastom oder das Rhabdomyosarkom.
Zebrafisch Embryonen sind komplett transparent und bilden bereits während der ersten 24 Stunden ihrer Entwicklung erkennbare Körperformen inklusive Herzschlag und Muskelbewegung. Adulte Fische haben nur eine Länge von etwa 3 cm und lassen sich damit als Schwarmfische auf relativ engem Raum halten. Ein Pärchen legt durchschnittlich 300 Eier pro Woche, die für größere Ansätze von Medikamenten Testung bis zu einem Alter von mehreren Tagen auch in 97-Well-Platten halten lassen.
Etablierung einer Mensch-Zebrafisch Xenotransplantationsplattform für akute lymphoblastische Leukämie (ALL)
In Kooperation mit PD Dr. Cornelia Eckert, der Leiterin der hiesigen ALL Biobank etablieren wir eine Mensch-Zebrafisch Xenotransplantationsplattform für Medikamententestung. Zur Optimierung der individuellen Behandlung von Patienten im Kindes- und Jugendalter mit ALL werden dabei menschliche Leukämiezellen in winzige Fischlarven transplantiert und deren Wachstum verfolgt. Die Fischlarven können dann in für den Patienten relevanten Medikamenten gebadet werden, die das Wachstum der Tumorzellen hemmen sollen. Wir konnten bereits in ersten Experimenten zeigen, dass sich das Verhalten der Leukämiezellen mit unserem Zebrafischmodell für einzelne Patienten vorhersagen lässt.
Eine in vitro Kultivierung von ALL Zellen aus Knochenmarksbiopsien ist bisher nur sehr begrenzt möglich und für eine derartige Anwendung wäre die Xenotransplantation in Mäuse mit einer Anwachszeit von 6 bis 24 Wochen zu zeitaufwendig. Deshalb bietet sich die Fischlarve als Transplantationsmodell mit seiner optischen Transparenz und kurzen Entwicklungsdauer an.
Wir arbeiten derzeit daran, die Anwendung unseres Modells auch für andere Krebsarten, wie z.B. dem Neuroblastom oder dem Sarkom zu etablieren.
Dieses Projekt wird unterstützt durch das Deutsche Konsortium für translationale Krebsforschung (DKTK) und die Lydia Rabinowitsch Förderung.
Publikationsliste Frau Dr. Heeren-Hagemann
Jordan JEL, Bertalan G, Meyer T, Tzschätzsch H, Gauert A, Bramè L, Herthum H, Safraou Y, Schröder L, Braun J, Hagemann AIH, Ingolf Sack. Microscopic multifrequency MR elastography for mapping viscoelasticity in zebrafish. Magn Reson Med. 2022 Mar;87(3):1435-1445.
Bei Y, Bramè L, Kirchner L, Fritsche-Günther R, Kunz S, Bhattacharya A, Köppke J, Proba J, Wittstruck N, Sidorova OA, Chamorro González R, Dorado Garcia H, Brückner L, Xu R, Giurgiu M, Rodriguez-Fos E, Koche R, Schmitt C, Schulte JH, Eggert A, Haase K, Kirwan J, Hagemann AIH, Mertins P, Dörr JR, Henssen AG. Amplicon structure creates collateral therapeutic vulnerability in cancer. bioRxiv. 2022 Sept 12.
Lazaro-Navarro J, Pimentel-Gutiérrez HJ, Gauert A, Hagemann AIH, Eisenschmid JL, Goekbuget N, Vick B, Jeremias I, Seyfried F, Meyer LH, Debatin KM, Richter K, Bultmann M, Neumann M, Haenzelmann S, Serve H, Astrahantseff K, Rieger MA, Eckert C, Baldus CD, Bastian L. Inhibiting Casein Kinase 2 Sensitizes Acute Lymphoblastic Leukemia Cells to Venetoclax Via MCL1 Degradation. Blood Adv. 2021 Oct 5.
Grunewald L, Lam T, Andersch L, Klaus A, Schwiebert S, Winkler A, Gauert A, Heeren-Hagemann AI, Astrahantseff K, Klironomos F, Thomas A, Deubzer HE, Henssen AG, Eggert A, Schulte JH, Anders K, Kloke L, Künkele A. A Reproducible Bioprinted 3D Tumor Model Serves as a Preselection Tool for CAR T Cell Therapy Optimization. Front Immunol. 2021 Jun 29.
Gauert A, Olk N, Pimentel-Gutiérrez H, Astrahantseff K, Jensen LD, Cao Y, Eggert A, Eckert C, Hagemann AI
Fast, In Vivo Model for Drug-Response Prediction in Patients with B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia. Cancers 2020, 12, 1883.
Brinkmann EM, Mattes B, Kumar R, Hagemann AI, Gradl D, Scholpp S, Steinbeisser H, Kaufmann LT, Ozbek S.
Secreted frizzled-related protein 2 (sFRP2) redirects non-canonical Wnt signaling from Fz7 to Ror2 during vertebrate gastrulation. J Biol Chem. 2016 Apr 29.
Stanganello E, Hagemann AI, Mattes B, Sinner C, Meyen D, Weber S, Schug A, Raz E, Scholpp S.
Filopodia-based Wnt transport during vertebrate tissue patterning. Nat Commun. 2015 Jan 5;6:5846.
Chen Q, Su Y, Wesslowski J, Hagemann AI, Ramialison M, Wittbrodt J, Scholpp S, Davidson G.
Tyrosine phosphorylation of LRP6 by Src and Fer inhibits Wnt/β-catenin signalling. EMBO Rep. 2014 Dec;15(12):1254-67.
Hagemann AI, Kurz J, Kauffeld S, Chen Q, Reeves PM, Weber S, Schindler S, Davidson G, Kirchhausen T, Scholpp S.
In vivo analysis of formation and endocytosis of the Wnt/β-catenin signaling complex in zebrafish embryos. J Cell Sci. 2014 Sep 15;127.
Hagemann AI, Scholpp S.
The Tale of the Three Brothers - Shh, Wnt, and Fgf during Development of the Thalamus. Front Neurosci. 2012 May 28;6:76.
Hagemann AI, Xu X, Nentwich O, Hyvonen M, Smith JC.
Rab5-mediated endocytosis of activin is not required for gene activation or long-range signalling in Xenopus. Development. 2009 Aug;136(16):2803-13.
Saka Y, Hagemann AI, Smith JC.
Visualizing protein interactions by bimolecular fluorescence complementation in Xenopus. Methods. 2008 Jul;45(3):192-5.
Smith JC, Hagemann AI, Saka Y, Williams PH.
Understanding how morphogens work. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008 Apr 12;363(1495):1387-92
Hagemann AI*, Saka Y*, Piepenburg O, Smith JC.
Nuclear accumulation of Smad complexes occurs only after the midblastula transition in Xenopus. Development. 2007 Dec;134(23):4209-18.
Epting D, Vorwerk S, Hagemann A and Meyer D.
Expression of rasgef1b in zebrafish. Gene Expr. Pattern 7 (2007), 389-395.
Williams PH, Hagemann A, González-Gaitán M, Smith JC.
Visualizing long-range movement of the morphogen Xnr2 in the Xenopus embryo. Curr Biol. 2004 Nov 9;14(21):1916-23.
