Forschungsprojekte

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Die AG Eckert arbeitet aktuell an den folgenden Forschungsprojekten:

Verbesserung des Response-Monitorings (Improvement of Response Monitoring)

Das Ansprechen eines Patienten auf die Chemotherapie wird regelmäßig durch die Quantifizierung der leukämischen Restzellen kontrolliert. Dies ist ein Schlüsselfaktor für Steuerung der Therapie der einzelnen Patienten. Es können jedoch unterschiedliche Leukämiezell-Klone existieren, die auch ein unterschiedliches Ansprechen auf die Therapie zeigen.

Ein umfassendes Monitoring der unterschiedlichen Klone ist essentiell, um erfolgreich zielgerichtete Behandlungen anzupassen. Unser Ziel ist es, die methodischen und biologischen Grenzen unseres aktuellen methodischen Goldstandards für die MRD-Quantifizierung bei ALL-Patienten zu überwinden und ein umfassendes verbessertes individuelles Response Monitoring Assay bereitstellen zu können.

IRMA-4-ALL verbindet drei technologische Vorteile (i) einen automatisierten Reaktionsansatz in einer mikrofluidischen LabDisk, (ii) eine erhöhte Spezifität, Sensitivität und Flexibilität mit der patentierten Mediator-Sonden PCR und (iii) ein halbautomatisiertes Sonden/Primer-Design durch eine Software. Die so weiterentwickelte MRD-Diagnostik wird die individuelle, dem Ansprechen angepasste Therapie-Steuerung verbessern sowie die Auswahl und das Monitoring der Wirkung neuer Medikamente gegen Zielstrukturen der Leukämiezellen unterstützen.

Förderung:

BMBF Verbundprojekt gemeinsam mit dem IMTEK, Hahn-Schickard und der GNWI (Siehe Kooperationspartner)

Molekulare Charakterisierung von ALL-Rezidiven und ihrer klonalen Evolutio (Molecular characterization of ALL relapses and their clonal evolution)

Häufigkeit von Veränderungen in Leukämie-relevanten Genen bei 230 Kindern mit ALL-Rezidiv, die nach dem Standardrisiko bzw. Hochrisikoprotokoll der ALL-REZ BFM 2002 klinischen Studie behandelt wurden

Leukämiezellen weisen - wie alle Krebszellen - genetische Veränderungen auf. Die Bedeutung dieser Veränderungen für die Behandlung des Leukämie-Rezidivs ist jedoch häufig unbekannt. Wir führen daher genetische Untersuchungen an Proben von Leukämierezidiven durch und betrachten diese in Beziehung mit dem klinischen Verlauf und dem Behandlungsergebnis der Patienten. So konnten wir zum Beispiel Veränderungen des TP53-Gens als einen höchst bedeutsamen Marker für die Resistenz der Leukämiezellen gegenüber der konventionellen Rezidivtherapie identifizieren, der wiederum die Patienten für eine Behandlung mit neuartigen, zielgerichteten Therapien ausweist.

Aktuell konzentrieren wir uns auf Mutationen in Genen des Purinstoffwechsels und der DNA-Reparatur sowie auf Kinase-aktivierende Genfusionen. Etliche genetische Veränderungen sind erst beim Rezidivs sichtbar, während die Leukämiezellen diese bei der Ersterkrankung noch nicht tragen.

Mittels Hochdurchsatzsequenzierung und sensitiver Echt-Zeit PCR untersuchen wir, wann Leukämiezellklone mit bestimmten genetischen Veränderungen erstmalig auftreten und welche Kombinationen von Genveränderungen ein Auswachsen der Klone bis hin zu einem Rezidiv begünstigen. Unsere Ergebnisse sollen in neue Therapiekonzepte einfließen, in denen die Patienten entsprechend des individuellen genetischen Profils ihrer Leukämie behandelt werden.

Förderung:

Deutsche Kinderkrebsstiftung, ehemals gefördert durch die Deutsche José Carreras Leukämie-Stiftung

Überwindung von Therapie-Resistenzen beim ALL-Rezidiv und Entwicklung neuer Therapieansätze (Overcoming resistance and novel treatment approaches in relapsed ALL)

Rezidive mit keinem oder einem schlechten Ansprechen auf die konventionelle Chemotherapie benötigen einen personalisierten Behandlungsansatz. Das aktuelle Wissen über die verschiedenen genomischen Veränderungen und die klonale Komplexität der ALL-Rezidive wurde bisher nicht erfolgreich in neue Behandlungskonzepte umgesetzt.

Das Projekt erforscht molekulare und funktionelle Mechanismen Therapie-resistenter Leukämien als Grundlage für die bestmögliche Auswahl neuer, zielgerichteter Medikamente. Hierfür kombinieren wir ein detailliertes Leukämiezell-Profiling mit präklinischen in-vitro (Co-Kultursystem) und in-vivo (Zebrafisch-Mensch Xenograft) Response-Modellen unter Verwendung von primärem Patientenmaterial.

Ziel ist es, neue Kombinationen von Medikamenten zu finden, die sich gegen Zielstrukturen in zwei unterschiedlichen Signalwegen in den resistenten Leukämiezellen richten. Weiterhin sollen neue Marker für das Therapie-Ansprechen identifiziert sowie Resistenzmechanismen aufgedeckt werden. Schlussendlich soll ein defnierte Ablauf zur Auswahl potentiell-effektiver Medikamentenkombinationen etabliert und in klinische Studien integriert werden. 

Förderung:

Deutsche Kinderkrebsstiftung, ehemals gefördert durch die Deutsche José Carreras Leukämie-Stiftung

Pathophysiologie von extramedullären ALL-Rezidiven (Pathophysiology of extramedullary ALL relapses)

Hodennische, in welcher Leukämiezellen außerhalb vom Knochenmark überleben und sich vermehren können (Testisbiopsie; grün, CXCL12 der Sertolizellen der Hodenkanälchen; rot, TdT der Leukämiezllen; blau, Zellkerne).

Die Leukämie ist eine Erkrankung des blutbildenden Systems, jedoch treten etwa 40% der ALL-Rezidive außerhalb eines an der Blutbildung beteiligten Organs (“extramedullär”) auf, meist im zentralen Nervensystem oder im Hoden. Zusätzlich zur schlechten Prognose dieser Patienten kann die Lebensqualität durch die Therapie, die häufig eine Bestrahlung der Organe oder, wie beim Hoden, eine komplette Entfernung bedeutet, stark eingeschränkt sein. Die Verbesserung der Überlebenswahrscheinlichkeit und der Lebensqualität hängt vom tieferen Verständnis der Pathophysiologie der extramedullären Rezidive ab.

Bisher ist wenig bekannt, wie die Leukämiezellen in das extramedulläre Organ auswandern und dort in der ganz anderen Mikroumgebung überleben. Außerdem gibt bisher keine verlässlichen Biomarker, die diese Art von Rezidiven vorhersagen. Um die Interaktion zwischen Leukämiezellen und ihrer Mikroumgebung im zentralen Nervensystem und im Hoden zu untersuchen, verwenden wir verschiedene in-vitro und in-vivo Modelle auf Basis immortalisierter Zelllinien und Mausmodellen (patient derived xenograft) sowie primäre Leukämiezellen aus extramedullären Organen der Patienten.

Neben Genom- und Transkriptomanalysen, führen wir an den Modellen Manipulationen von Kandidatengenen und -proteinen durch, um ihren Einfluss auf die Interaktion zwischen Leukämiezellen und Mikroumgebung zu untersuchen. Ihre Eignung als Biomarker wird in Kohorten von ALL Patienten aus aktuellen klinischen Studien prospektiv geprüft.

Förderung:

Deutsche José Carreras Stiftung, Berlin Institute of Health, German-Israeli Foundation for Scientific Research and Development

Methodenspektrum des Labors AG Eckert

  •         Real-Time PCR

  •         Digital Droplet PCR

  •         Multicolor-Flowcytometry

  •         Immunhistochemistry

  •         FISH

  •        Primary cell-culture

  •         Sequencing (Sanger, NGS)

  •          Sequence data analysis

  •          SNP array data analysis (ChAS)

  • Clinical statistics