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Projekte der Arbeitsgruppe um Dr. Jan Dörr

Aktuell arbeitet die AG Dörr an folgenden Projekten:

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Untersuchung des Einflusses von MYCN auf Therapie-induzierte Seneszenz im Neuroblastom

Während der Einfluss von Seneszenz auf den Therapieerfolg von verschiedenen Neoplasien mit gesteigerter MYC Expression aktuell untersucht wird, ist der Beitrag von TIS für den Therapieerfolg von MYCN-getriebenen Tumorerkrankungen, zum Beispiel dem Neuroblastom, ungeklärt. In verschiedenen Tumorerkrankungen, vor allem im Neuroblastom, fördert die Amplifikation von MYCN auf extrachromosomaler DNA (ecDNA) die Tumorevolution und beschleunigt die Entstehung von intratumoraler Heterogenität und Therapieresistenz.
Auf welche Weise eine unterschiedliche Zahl von MYCN Genkopien auf ecDNA die Exekution zellulärer Schutzmechanismen, zum Beispiel Apoptose und Seneszenz, nach einer Chemotherapie beeinflusst oder die Entstehung von interzellulärer Heterogenität in einer seneszenten Tumorpopulation fördert, wurde bisher nicht untersucht. Daher untersucht das Projekt (i) den Einfluss von MYCN und seines Zielnetzwerkes auf zelluläre Schutzmechanismen, vor allem TIS, im Neuroblastom, (ii) den Beitrag extrachromosomaler MYCN Amplifikationen zu TIS und (iii) die Relevanz extrachromosomaler MYCN Amplifikationen für der Entstehung interzellulärer Heterogenität innerhalb der seneszenten Tumorpopulation und dem damit verbundenen Auftreten von Therapieresistenz auf Einzelzellniveau.

Einfluss von MYCN und Seneszenz auf die Tumorheterogenität bei Neuroblastomen in vivo

Ziel des Forschungsprojektes ist die Untersuchung von MYCN-induzierten Mechanismen, die den Behandlungserfolg untergraben. Im Besonderen wird dabei analysiert, wie als Reaktion auf genotoxische Therapien und unterschiedliche Onkogendosierungen intratumorale Heterogenität in vivo entsteht. Daher wird (i) der Beitrag von MYCN und seiner potenziell unterschiedlichen Zielnetzwerke für TIS beim Neuroblastom untersucht, (ii) die Auswirkungen extrachromosomaler MYCN Amplifikationen auf Therapie-induzierter Seneszenz (TIS) charakterisiert und (iii) die Bedeutung von MYCN und TIS für intratumorale Heterogenität analysiert.

Dazu wird in MYCN-getriebenen, neuroblastischen Tumormausmodellen sowie in Neuroblastom-PDX-Modellen und Patientenproben mit und ohne lineare und extrachromosomale MYCN-Amplifikationen der Beitrag unterschiedlicher MYCN-Dosierungen auf das Therapieansprechen untersucht und die Auswirkungen auf die Zusammensetzung des Tumors und der Tumorumgebung in vivo charakterisiert. Insbesondere soll der Einfluss der MYCN-Dosierung auf die TIS-spezifische Reprogrammierung des Proteoms und Metaboloms in Neuroblastomen untersucht werden, um geeignete Angriffspunkte für Seneszenz-basierte, synthetisch-letale Behandlungskonzepte zu finden. Zusätzlich wird in immunkompetenten Mäusen der Einfluss von TIS auf die Tumorimmunogenität untersucht, um neue, therapeutische Ziele in der Tumorumgebung des Neuroblastoms zu identifizieren. Dieses translationale Forschungsprojekt wird daher neue MYCN-bedingte Störungen der Tumorbiologie und der Tumorumgebung aufdecken, um neue Seneszenz-spezifische Zielstrukturen für die Neuroblastomtherapie zu identifizieren.

Seneszenz als Antitumormechanismus in der Entstehung und Therapie des Hepatoblastoms

Das Hepatoblastom bildet mit einem Anteil von 1% an allen malignen pädiatrischen Neoplasien den häufigsten primären Lebertumor des Kindesalters. Das Gesamtüberleben aller pädiatrischen PatientInnen mit Hepatoblastom fünf Jahre nach Diagnose erreicht 80%. Im Unterschied dazu weisen PatientInnen mit einer Hochrisikoerkrankung, die vor allem durch die anatomische Ausdehnung (z.B. Anzahl der betroffenen Leberlappen) und die Tumor(fern)metastasierung zum Beispiel anhand der PRETEXT Kriterien der Childhood Liver Tumours Strategy Group definiert ist, lediglich ein Gesamtüberleben von 40% auf. Diese Diskrepanz unterstreicht den zentralen Stellenwert der kompletten chirurgischen Tumorresektion im Therapiekonzept, die bei einer Hochrisikoerkrankung aufgrund der Tumorausdehnung deutlich seltener erreicht werden kann. Eine neoadjuvante Chemotherapie, vor allem mit Cisplatin und Doxorubicin, verkleinert das Tumorvolumen und erhöht die Wahrscheinlichkeit einer Totalresektion, erhöht jedoch durch die therapieassoziierte Organtoxizität die Morbidität und Mortalität. Ein zentraler translationaler Forschungsschwerpunkt liegt daher in der Verbesserung und Veränderung der neoadjuvanten Chemotherapie durch Entwicklung neuer zielgerichteter Therapien, um den Anteil an Totalresektionen zu erhöhen und die ausgeprägten Nebenwirkungen maßgeblich zu reduzieren.

Um eine zielgerichtete Verbesserung der neoadjuvanten Therapie zu ermöglichen, wurden in den letzten Jahren erste molekulare Tumoranalysen von Patienten, vor allem zum Zeitpunkt der Tumorresektion und damit nach neoadjuvanter Chemotherapie, durchgeführt. Diese haben zwar neue Zielproteine, zum Beispiel im Wingless related integration site (WNT) Signalweg identifiziert, jedoch bisher aufgrund der häufig bestehenden unzureichenden Passgenauigkeit pharmakologischer Inhibitoren für diese Proteine keine Zulassung einer zielgerichteten Therapie für das Hepatoblastom ermöglicht. Daher müssen zusätzlich die zellulären Wirkmechanismen der neoadjuvanten Chemotherapie, vor allem die Induktion von prämaturer Seneszenz, besser analysiert werden, um synergistische Wirkprinzipien mit zielgerichteten Therapieprinzipien zu identifizieren, die zum Beispiel durch synthetisch letale Therapiekonzepte umgesetzt werden können.

Für das Hepatoblastom gibt es bisher keine Analyse, welche Rolle diese Onkogen-induzierte Seneszenz (OIS) bei der Tumorentstehung hat und welchen Beitrag die Therapie-induzierte Seneszenz (TIS) zur Behandlung des Hepatoblastoms liefert. Dieses Projekt widmet sich daher der Analyse von OIS und TIS in Hepatoblastommausmodellen mit definierten genetischen Seneszenzdefekten sowie von humanen Hepatoblastomzelllinien und klinischen Hepatoblastomproben, um den Einfluss von Seneszenz auf die Hepatoblastomentstehung und –therapie zu charakterisieren. Weiterhin wird das Projekt neue Zielstrukturen für Seneszenz-spezifische, zielgerichtete Therapien definieren und in präklinischen Modellen testen, ob ihre pharmakologische Inhibition das Gesamtüberleben vor allem für Hochrisikopatienten verbessert.

Membranlose Organellen als Zielstruktur für Seneszenz-spezifische Therapien pädiatrischer Neoplasien

Therapieresistenz stellt eine Limitation für kurative Tumortherapien dar. Deshalb benötigen wir ein besseres Verständnis für den Einfluss zellulärer Schutzmechanismen, z.B. Therapie-induzierter Seneszenz (TIS), auf Therapieansprechen und Therapieresistenz. Während viele phänotypische Veränderungen seneszenter Tumorzellen und ihre Auswirkung auf Tumorphysiologie und Tumortherapie untersucht wurden, sind die molekularen Mechanismen, die diese Veränderungsprozesse organisieren, weitgehend unbekannt.

Zelluläre Prozesse werden häufig durch die Konzentration von Biomolekülen in membranlosen Organellen (MLO) gesteuert, aber ob MLO TIS beeinflussen oder TIS MLO verändert ist ungeklärt. Das Forschungsprojekt charakterisiert deshalb mittels Transkriptom- und Proteomanalytik, Fluoreszenzmikroskopie und RNA-Interferenz Screens TIS-spezifische Veränderungen von MLO in pädiatrischen Tumoren und analysiert dabei vor allem die Rolle der DEAD Box ATPasen DDX1 und DDX3X im Neuroblastom und in aggressiven B-Zell Lymphomen. Durch diese Untersuchung sollen neue MLO-assoziierte Therapien identifiziert werden, die TIS Tumorzellen eliminieren, um die Behandlung pädiatrischer Neoplasien zu verbessern.

Entwicklung von Seneszenz-spezifischen T-Zell Immuntherapien zur Behandlung pädiatrischer Neoplasien

Die gezielte Eliminierung seneszenter Zellen bildet in der Onkologie ein unzureichend erforschtes therapeutisches Potential. Im Eμ-myc-Maus-Lymphommodell, das die Biologie aggressiver B-Zell-Lymphome repräsentiert löst die selektive Eliminierung von seneszenten Tumorzellen durch Inhibition des Tumorzellmetabolismus eine Tumorregression aus und verbessert das Behandlungsergebnis. Da seneszente Tumorzellen durch das Immunsystem eliminiert werden können, sollten Seneszenz-spezifische Immuntherapien, z.B. durch adoptive T-Zell-Therapien, wirksame Instrumente zur zielgerichteten Behandlung seneszenter Tumorzellen darstellen.

In diesem Projekt wird zuerst im Eμ-myc-Maus-Lymphommodell mithilfe von Multiomics Technologien (Transkriptom, Proteom, Immunopeptidom) und Einzelzell-Immunprofilen unbehandelter und seneszenter Lymphome Seneszenz-spezifische Immuntherapien, vor allem adoptive T-Zell-Therapien (ATZT) entwickelt. Im Anschluss soll das Prinzip auf andere TIS-fähige, pädiatrische Tumore übertragen werden und in präklinischen Studien das Potential der ATZT getestet werden, seneszente Tumorzellen selektiv zu entfernen und die Therapie pädiatrischer Neoplasien zu verbessern.