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Eine Mann füllt mit einer Pipette eine rote Flüssigkeit in ein kleines Glas

AG Dr. Jan R. Dörr

Die AG Dörr untersucht mit modernen molekularen und zellulären Analyseverfahren präklinische Tumormodelle in vitro und in vivo, um die Grundlagen von Tumorheterogenität und Therapieresistenz in pädiatrischen Neoplasien zu definieren und dadurch die Diagnostik und Therapie von pädiatrischen Krebserkrankungen zu verbessern.

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Die Forschung der AG Dörr

Trotz der Entwicklung zielgerichteter Therapien stellt Therapieresistenz weiterhin ein entscheidendes Hindernis für kurative Krebstherapien dar. Neben dem Auftreten von Resistenzmutationen, z. B. Deletionen von Tumorsuppressorgenen, in Tumor-Subpopulationen kann Therapieresistenz durch eine unterschiedliche Expression von Onkogenen wie RAS oder MYC(N) und eine dadurch bedingte Veränderung zellulärer Schutzmechanismen, zum Beispiel von Apoptose und Therapie-induzierter Seneszenz (TIS), entstehen.

Die interzellulären Unterschiede in der Onkogendosierung werden überwiegend durch Onkogenamplifikation auf extrachromosomaler DNA (ecDNA) verursacht, die während der Mitose ungleichmäßig segregiert und dadurch Krebszellen mit unterschiedlichen Kopienzahlen eines Onkogens hervorbringt. Durch die extrachromosomale Amplifikation von Onkogenen entstehen daher Tumore mit einem breiten Spektrum unterschiedlicher Onkogendosierungen. Diese intratumorale Heterogenität kann die Entscheidungen über das Zellschicksal nach einer Krebstherapie räumlich beeinflussen, z. B. die Neigung zu Therapie-induzierter Seneszenz (TIS) oder Apoptose, und die Tumorbiologie und die Tumorumgebung lokal verändern.

TIS wird in vielen malignen Erkrankungen nach einer Chemo- oder Strahlentherapie durch den entstandenen DNA Schaden ausgelöst. Durch eine DNA-Schadensreaktion, die die Zellzyklusregulatoren p21CIP1a und p16INK4a in einem p53- und Retinoblastom-Protein (Rb)-abhängigen Prozess aktiviert, blockieren Chromatinrepressorkomplexe, die eine durch die Histon-Methyltransferase Suv39h1 vermittelte H3K9-Trimethylierungsaktivität (H3K9me3) aufweisen, durch die Bildung von Heterochromatin die Expression ausgewählter Zellzyklusgene und bewirken dadurch einen Proliferationssarrest lebender Tumorzellen. Seneszente Tumorzellen zeigen jedoch ausgeprägte Veränderungen ihrer Physiologie, zum  Beispiel die Umstellung ihres Stoffwechsels oder die Ausbildung eines spezifischen sekretorischen Profils. Diese Seneszenz-assoziierten Eigenschaften wirken sich vielfältig auf die Tumorbiologie und die Tumorumgebung aus, so dass TIS in präklinischen Tumormodellen mit positiven und negativen Auswirkungen auf das Behandlungsergebnis assoziiert wird.

Naturwissenschaftler:innen und Ärzte:innen dieser Arbeitsgruppe untersuchen gemeinsam, wie intratumorale Unterschiede in der Onkogendosierung die Tumorphysiologie beeinflussen und damit zu Therapieresistenz beitragen. Weiterhin prüfen wir, ob Veränderungen der Tumorzellphysiologie, die z.B. durch Tumorheterogenität und Seneszenz ausgelöst werden, neue therapeutische Möglichkeiten für die Behandlung von rezidivierenden oder resistenten Tumoren bieten.

Pädiatrische Tumore sind ideale Modellerkrankungen, um die klinische Relevanz von Seneszenz zu untersuchen und das Potenzial Seneszenz-spezifischer Therapien zu bewerten. Erstens tragen pädiatrische Neoplasien deutlich weniger somatische Mutationen als Tumore des Erwachsenenalters, so dass Tumorsuppressorgene intakt und zelluläre Schutzmechanismen wie TIS funktionsfähig bleiben. Zweitens werden in der pädiatrischen Onkologie häufig neoadjuvante Therapiekonzepte angewandt, bei denen vor und nach der Therapie den Patienten:innen Tumormaterial entnommen wird. In translationalen Forschungsprojekten untersuchen wir daher die klinische Relevanz von ecDNA-vermittelter, therapieinduzierter Tumorheterogenität und Therapieresistenz mit besonderem Fokus auf TIS unter Verwendung von Tumormausmodellen, aus Tumormaterial gewonnenen Xenografts (PDX) und Tumorproben von pädiatrischen Patienten:innen mit histopathologischen Analysen und modernen Hochdurchsatzverfahren im Bereich (Transcriptomics, Proteomics, Metabolomics). Auf dieser Grundlage werden minimalinvasive Diagnoseinstrumente zum Nachweis von TIS, z. B. aus Flüssigbiopsien (liquid biopsies), für verschiedene Tumore mit dem Ziel entwickelt, die Auswirkungen von TIS auf das Therapieansprechen und das Gesamtüberleben in der Klinik zu bestimmen.

Die Forschungsprojekte der AG Dörr finden Sie hier.

Die wichtigsten Publikationen der AG Dörr der letzten Jahre

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Schleich, K, Kase J, Dörr JR, et al., Mouse modeling of H3K9me3 governed senescence predicts lymphoma patient outcome. Nat. Commun., 2020; 11,3651

Milanovic M, Fan DNY, Belenki D, Dabritz JHM, Zhao Z, Yu Y, Dörr JR et al., Senescence-associated reprogramming promotes cancer stemness. Nature,2018; 553, 96

Dabritz, JHM, Yu Y, Milanovic M, Schonlein M, Rosenfeldt M, Dörr JR et al.,CD20-Targeting Immunotherapy Promotes Cellular Senescence in B-Cell Lymphoma. Mol Cancer Ther., 2016; 15, 1074

Dörr JR, Yu Y, Milanovic M, Beuster G et al., Synthetic lethal metabolic targeting of cellular senecence in cancer therapy. Nature, 2013; 501, 421

Jing H, Kase J, Dörr JR, Milanovic M, Lenze D et al., Opposing roles of NF-κB in anti-cancer treatment outcome unveiled by cross-species investigations. Genes Dev., 2011; 25, 2137

Reimann M, Lee S, Loddenkemper C, Dörr JR, Tabor V et al., Tumor stroma derived TGF-beta limits myc-driven lymphomagenesis via Suv39h1-dependent senescence. Cancer Cell, 2010; 17, 262

Kooperationspartner:innen

  • Prof. Anton Henssen (ECRC, Charité Campus Buch und MDC Campus-Buch): Untersuchung von ecDNA und Seneszenz in Neuroblastomzelllinien und PDX Modellen (in Kooperation mit EPO GmbH)
  • Prof. Johannes Schulte (Klinik für Pädiatrie m.S. Onkologie und Hämatologie, Charité): Untersuchung von Seneszenz in transgenen Neuroblastom Mausmodellen
  • Prof. Clemens Schmitt (Molekulares Krebsforschungszentrum, Medizinische Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Charité): Untersuchung von Seneszenz in aggressiven B-Zell Lymphomen
  • Prof. Roland Kappler (Kinderchirurgische Forschungslaboratorien, Dr. von Haunerschen Kinderspital der Ludwig-Maximilians-Universität, München): Untersuchung von Seneszenz in Hepatoblastom Zelllinien und Analyse von klinischen Hepatoblastomdatensätzen.
  • Prof. Diego Calvisi (Institut für Pathologie, Universität Regensburg): Etablierung von präklinischen Hepatoblastommausmodellen durch hydrodynamische Schwanzveneninjektion (hydrodynamic tail vein injection, HDTVI)
  • Dr. Carolina Armengol, Childhood Liver Oncology Group, Germans Trias i Pujol Research Institute, Badalona, Spanien): Analyse von Tumorgewebeproben von Hepatoblastompatienten*innen, um den Beitrag von Seneszenz zum Therapieerfolg in Hepatoblastomen zu evaluieren.
  • Dr. Stefano Cairo (Xentech, Evry-Courcouronnes, Frankreich): Bereitstellung von PDX Modellen aus Hepatoblastomen.
  • Dr. Fabian Coscia (MDC Campus Buch): Untersuchung von Tumorheterogenität durch hochauflösende, räumliche Proteomik in Zellkultur- und PDX-Modellen und Tumorgewebeproben.
  • Dr. Jennifer Kirwan (Berlin Institute of Health, Metabolomics Unit und Imaging Mass Spectrometry Unit): Analyse von metabolischen Veränderungen seneszenter Zellen in Zelllinien, PDX-Modellen und Tumorgewebeproben.
  • Dr. Mathias Rosenfeldt (Pathologisches Institut der Universität Würzburg): Histopathologische Untersuchung von Seneszenz in Tumorgewebeproben von Patienten*innen mit embryonalen Tumoren.
  • Dr. Anna Obenauf (Institut für Molekulare Pathologie, Wien, Österreich): Bereitstellung von genetischen Werkzeugen (CaTCH Technologie) zur CRISPRa-basierten Isolierung von Einzelzellen in heterogenen Zellpopulationen.
  • Prof. Maria Hondele (Biozentrum, Universität Basel, Schweiz): Analyse von membranlosen Organellen als Zielstruktur für Seneszenz-spezifische Diagnostik und Therapien in embryonalen Tumoren.

Aktuelle Drittmittel und Fördergeber

Derzeit arbeitet die Gruppe um Dr. Dörr an folgenden Dritmittelprojekten:

Seneszenz als Antitumormechanismus in der Entstehung und Therapie des Hepatoblastoms Deutsche Kinderkrebsstiftung

Förderung von 2022-2024
Entwicklung von Seneszenz-spezifischen T-Zell Immuntherapien zur Behandlung aggressiver B-Zell-Lymphome Deutsche José Carreras Leukämie-Stiftung

Förderung von 2022-2023
Membranlose Organellen als Zielstruktur für Seneszenz-spezifische Therapien pädiatrischer Neoplasien Wilhelm Sander-Stiftung

Förderung von 2022-2024