AG Dr. Jan R. Dörr
Die AG Dörr untersucht mit modernen molekularen und zellulären Analyseverfahren präklinische Tumormodelle in vitro und in vivo, um die Grundlagen von Tumorheterogenität und Therapieresistenz in pädiatrischen Neoplasien zu definieren und dadurch die Diagnostik und Therapie von pädiatrischen Krebserkrankungen zu verbessern.
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Die Forschung der AG Dörr
Trotz der Entwicklung zielgerichteter Therapien bleibt die Therapieresistenz ein entscheidendes Hindernis für die Heilung von Krebs. Die Behandlungsresistenz kann durch Mutationen von Tumorsuppressorgenen in Tumorsubpopulationen, aber auch durch die unterschiedliche Expression von Onkogenen wie RAS oder MYC(N) auf extrachromosomaler DNA innerhalb des Tumors verursacht werden. Diese intratumorale Heterogenität kann Entscheidungen über das Zellschicksal nach einer Krebstherapie, wie die Induktion von Seneszenz oder Apoptose, räumlich beeinflussen und die Tumorbiologie und das Tumormilieu lokal verändern. In unserer Gruppe untersuchen Wissenschaftler und Ärzte zusammen, wie unterschiedliche Onkogendosierungen innerhalb pädiatrischer Tumore die Tumorphysiologie verändern und zur Therapieresistenz beitragen. Wir sind davon überzeugt, dass ein besseres Verständnis von Tumorheterogenität auf Einzelzellebene neue diagnostische Instrumente und therapeutische Möglichkeiten für die Erkennung und Behandlung resistenter Tumorpopulationen, insbesondere mit Seneszenz-spezifischen Therapien, bietet.
In translationalen Forschungsprojekten untersuchen wir daher die klinische Relevanz von ecDNA-vermittelter, therapieinduzierter Tumorheterogenität und Therapieresistenz unter Verwendung von Tumormausmodellen, aus Tumormaterial gewonnenen Xenografts (PDX) und Tumorproben von pädiatrischen Patienten:innen mit histopathologischen Analysen und modernen Hochdurchsatzverfahren (Transcriptomics, Proteomics, Metabolomics). Auf dieser Grundlage werden minimalinvasive Diagnoseinstrumente zum Nachweis von Seneszenz, z. B. aus Flüssigbiopsien (liquid biopsies), für verschiedene Tumore mit dem Ziel entwickelt, die Auswirkungen von Seneszenz auf das Therapieansprechen und das Gesamtüberleben in der Klinik zu bestimmen.
Hier finden Sie nähere Informationen zu den einzelnen Forschungsprojekten.
Die wichtigsten Publikationen der AG Dörr der letzten Jahre
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Schleich, K, Kase J, Dörr JR, et al., Mouse modeling of H3K9me3 governed senescence predicts lymphoma patient outcome. Nat. Commun., 2020; 11,3651
Milanovic M, Fan DNY, Belenki D, Dabritz JHM, Zhao Z, Yu Y, Dörr JR et al., Senescence-associated reprogramming promotes cancer stemness. Nature,2018; 553, 96
Dabritz, JHM, Yu Y, Milanovic M, Schonlein M, Rosenfeldt M, Dörr JR et al.,CD20-Targeting Immunotherapy Promotes Cellular Senescence in B-Cell Lymphoma. Mol Cancer Ther., 2016; 15, 1074
Dörr JR, Yu Y, Milanovic M, Beuster G et al., Synthetic lethal metabolic targeting of cellular senecence in cancer therapy. Nature, 2013; 501, 421
Jing H, Kase J, Dörr JR, Milanovic M, Lenze D et al., Opposing roles of NF-κB in anti-cancer treatment outcome unveiled by cross-species investigations. Genes Dev., 2011; 25, 2137
Reimann M, Lee S, Loddenkemper C, Dörr JR, Tabor V et al., Tumor stroma derived TGF-beta limits myc-driven lymphomagenesis via Suv39h1-dependent senescence. Cancer Cell, 2010; 17, 262
Kooperationspartner:innen
- Prof. Anton Henssen (ECRC, Charité Campus Buch und MDC Campus-Buch): Untersuchung von ecDNA und Seneszenz in Neuroblastomzelllinien und PDX Modellen (in Kooperation mit EPO GmbH)
- Prof. Johannes Schulte (Klinik für Pädiatrie m.S. Onkologie und Hämatologie, Charité): Untersuchung von Seneszenz in transgenen Neuroblastom Mausmodellen
- Prof. Clemens Schmitt (Molekulares Krebsforschungszentrum, Medizinische Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Charité): Untersuchung von Seneszenz in aggressiven B-Zell Lymphomen
- Prof. Roland Kappler (Kinderchirurgische Forschungslaboratorien, Dr. von Haunerschen Kinderspital der Ludwig-Maximilians-Universität, München): Untersuchung von Seneszenz in Hepatoblastom Zelllinien und Analyse von klinischen Hepatoblastomdatensätzen.
- Prof. Diego Calvisi (Institut für Pathologie, Universität Regensburg): Etablierung von präklinischen Hepatoblastommausmodellen durch hydrodynamische Schwanzveneninjektion (hydrodynamic tail vein injection, HDTVI)
- Dr. Carolina Armengol, Childhood Liver Oncology Group, Germans Trias i Pujol Research Institute, Badalona, Spanien): Analyse von Tumorgewebeproben von Hepatoblastompatienten*innen, um den Beitrag von Seneszenz zum Therapieerfolg in Hepatoblastomen zu evaluieren.
- Dr. Stefano Cairo (Xentech, Evry-Courcouronnes, Frankreich): Bereitstellung von PDX Modellen aus Hepatoblastomen.
- Dr. Fabian Coscia (MDC Campus Buch): Untersuchung von Tumorheterogenität durch hochauflösende, räumliche Proteomik in Zellkultur- und PDX-Modellen und Tumorgewebeproben.
- Dr. Jennifer Kirwan (Berlin Institute of Health, Metabolomics Unit und Imaging Mass Spectrometry Unit): Analyse von metabolischen Veränderungen seneszenter Zellen in Zelllinien, PDX-Modellen und Tumorgewebeproben.
- Dr. Mathias Rosenfeldt (Pathologisches Institut der Universität Würzburg): Histopathologische Untersuchung von Seneszenz in Tumorgewebeproben von Patienten*innen mit embryonalen Tumoren.
- Dr. Anna Obenauf (Institut für Molekulare Pathologie, Wien, Österreich): Bereitstellung von genetischen Werkzeugen (CaTCH Technologie) zur CRISPRa-basierten Isolierung von Einzelzellen in heterogenen Zellpopulationen.
- Prof. Maria Hondele (Biozentrum, Universität Basel, Schweiz): Analyse von membranlosen Organellen als Zielstruktur für Seneszenz-spezifische Diagnostik und Therapien in embryonalen Tumoren.
Aktuelle Drittmittel und Fördergeber
Derzeit arbeitet die Gruppe um Dr. Dörr an folgenden Dritmittelprojekten:
